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人类感染活禽市场来源的新发H7N9亚型禽流感病毒:临床分析和病毒基因组特征研究论文发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》

 丁慧刚

世界著名医学期刊《柳叶刀》近日第一时间在线发表以李兰娟院士为首的中国科学家在H7N9禽流感研究方面的重大突破。浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士带领的科研团队,在H7N9禽流感显现初期,当即对浙江省4例人感染H7N9禽流感病毒的重症病例从病原学、免疫学、遗传学、临床诊断、救治技术、治疗和预后等多方面展开了深入研究,获得了以下系列重大突破:

在国际上首次证明H7N9病毒源于禽类,再向人类传播。研究发现所有4患者都具有接触家禽史,包括销售或者采购活禽,且研究人员对与患者可能相关的活禽市场中鸡、鸭、鹌鹑和鸽子进行了采样,并检测出H7N9病毒。根据患者体内分离出的H7N9病毒与活禽市场的鸡中分离出的H7N9病毒株进行遗传学比较,发现病毒株之间的基因序列高度同原,表明病毒从禽类向人类传播的可能,首次获得了H7N9病毒从禽类向人类传播的证据。研究还发现H7N9禽流感不同于其他类型的禽流感,在人类感染该病毒之前并没有导致家禽发病与死亡。

在国际上首次警示病毒正在向适合感染哺乳动物方向发展,必须密切关注与预防。研究团队对303名患者家属和密切接触者,特别是82名未经保护与患者有过接触的医护人员进行临床监测,在14天医学观察期内,所有接触者没有出现任何感染征象,提示H7N9病毒目前尚未建立有效地人际间传播方式。不过,研究团队对病毒基因组研究显示,H7基因的226氨基酸位点发生变异,使得更容易感染人。PB2基因尽管只发现了701位点发生变异,但要高度警惕,如果PB2基因627和701氨基酸位点同时发生变异,将会发生有效传播。

基于上述研究成果,李院士团队提出阻断病毒进一步传播以及避免人际传播产生的最有效策略:“积极干预,阻止活禽市场中病毒从动物向人类的传播,必要时关闭活禽市场,并全面开展活禽检测与必要的捕杀,提高生物安全级别,隔离不同种类的家禽,普及疫苗接种,从而有效控制H7N9在家禽中的传播并进而阻止病毒进化造成的人际传播与大流行。”

临床研究还发现,H7N9禽流感感染者的症状与H5N1禽流感大致相似,患者出现高烧和下呼吸道症状(特别是呼吸困难),随后的3-14天内出现呼吸衰竭。李院士综合分析了长期研究发现的重症感染患者普遍存在细胞因子风暴现象,创造性地应用人工肝技术清除患者体内堆积的炎症因子,有效地抑制炎症反应,助力重症患者度过器官功能衰竭难关,临床治疗效果突出,极大降低了患者病死率。

 作为世界领先的、最有影响力医学期刊之一,《柳叶刀》杂志具有190年历史,它的影响因子高达38.28(2011JCR),在全球医学是一个独立和权威的声音。浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李院士团队这一重大科研成果发表于《柳叶刀》杂志,不仅证明中国科学家在该领域研究得到国际认可,位于世界前列,而且更重要是为我国乃至国际对H7N9防控、诊治提供了科学依据。

浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室长期以来以临床与基础紧密结合,拥有300余张床位,一流的医疗团队,收治H7N9禽流感患者人数全国第一。李院士所创建的“四抗二平衡”治疗方案已作为全国救治H7N9禽流感的基本原则。传染病诊治国家重点实验室作为我国传染病科学研究与诊治领域的国家队,承担了多项重大传染病专项课题,包括重大传染病规模化现场流行病学和干预示范区、重型乙型病毒性肝炎临床治疗的新方案新方法研究、传染病监测技术平台等,并取得了显著成效。重大传染病专项的研究成果如快速诊断技术、发病机制研究、传染病信息化平台等在H7N9诊治中发挥了巨大作用,在患者得早发现、早诊断、早治疗中得以充分体现,极大提高了H7N9禽流感的诊治效果。

研究过程中还得到了“感染性疾病诊治协同创新中心”单位香港大学新发传染性疾病国家重点实验室袁国勇院士率领团队的协作和支持。由李院士带领的“感染性疾病诊治协同创新中心”已经成为我国传染病诊治的核心力量,将按照习近平总书记的指示“要加大传染病防控知识和措施的普及落实,增强人民群众自觉防护意识,加快疫苗研发,发挥科技支撑作用,提高全社会科学防治水平”要求,充分发挥重点实验室和协同创新中心对国家重大需求和国计民生的科技支撑作用,不断创造佳绩,为人类健康事业作出新的贡献。

 

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 4月27日上午,浙江省人民政府李强省长一行视察附属一院H7N9禽流感救治工作并慰问医务人员。医院郑树森院长、薛金增书记、裘云庆副院长和部分一线医务人员代表全体医生和护士接受了慰问。

    中国工程院院士、浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室主任、浙江大学感染性疾病诊治协同创新中心主任李兰娟院士向李强省长一行介绍了浙大一院目前救治的44例H7N9禽流感患者情况以及最新发表于国际权威医学杂志《柳叶刀》的有关H7N9禽流感病毒研究的成果。中国工程院院士、浙江大学附属第一医院院长郑树森院士向李强省长一行汇报了医院积极组织全院力量,全力保障禽流感患者救治的工作。李强认真听取两位院士的介绍汇报并作了重要讲话。

    李强首先代表省委省政府对附属一院参与救治H7N9禽流感的全体医务人员表示感谢和慰问,同时感谢医院投入了巨大的力量保障禽流感病人的救治。李强强调:我省出现病例后采取的措施是有序有力有效的,特别是考虑到作为新发的传染病,在传播来源和感染途径都不完全明确的情况下,采取的防护措施既到位,又比较严谨的把握好了防控力度。李强说,前段时间国务院刘延东副总理在视察我省禽流感防控工作时给我们附属一院给予了非常高的评价,是对我们浙江禽流感防控工作的认可。当李强听说最早救治的重症患者杨大伯目前已经不需要呼吸机支持,病情明显好转时,高兴地说:“杨大伯救治的意义很大,经过20多天的治疗,这么严重的病情都能恢复,对整个H7N9的救治是个巨大的鼓舞”。当李强了解到医务人员不眠不休辛苦工作时,深情的提醒大家一定要加强防护措施,注意自我保护。最后,李强鼓励以李兰娟院士为首的科研人员发挥浙江大学感染性疾病诊治协同创新中心和传染病诊治国家重点实验室的优势,加强攻关,力争早日弄清病毒的特性,为全国的H7N9禽流感防治工作继续作出贡献。

 

37天日夜全力救治悉心护理

危重患者杨某康复出院

    2013年5月8日上午,浙大一院收治的首例人感染H7N9禽流感危重患者杨某经过37天的日夜抢救,终于战胜了病魔,康复出院。杨某出院时,中国工程院院士、浙大一院传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟对他竖起了大拇指:“非常配合医护人员治疗,求生意志很强,非常勇敢!”

    在转入浙大一院前半个月,杨某因受凉出现畏寒发热,咳嗽咳痰,痰液中出现血丝,自服感冒药后未见明显好转。杭州市某医院入院治疗10余天后,病情无缓解,出现严重呼吸衰竭,气管插管后转入重症监护室,为进一步诊治,4月2日紧急转入浙大一院抢救。

    入院收治后,浙大一院启动了紧急预案,成立H7N9防治领导小组,由中国工程院院士、浙大一院院长郑树森担任领导小组组长,亲自指挥全院各科室,抽调技术骨干全力支援一线战场。中国工程院院士、浙大一院传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟率领浙大一院感染科、ICU、呼吸科、放射科等多位专家成立禽流感救治专家小组,一起会诊,全力抢救。

    当时,H7N9禽流感病毒是新发突发传染病,国内的临床医生、科学家对其了解甚少。

    专家小组会诊,杨某呼吸衰竭,双肺出现“白肺”状态,如果没有快速有效的治疗手段,可能随时有生命危险。

    面对如此禽流感危重病人,李兰娟院士果断建议立即停止抗生素,并制定出一套详细的治疗方案——四抗二平衡,抗病毒、抗休克治疗、抗低氧血症和多器官功能衰竭、抗感染治疗,维持微生态平衡,维持水电解质酸碱平衡,对患者进行针对性的治疗。

    依靠以往救治SARS、甲流重症患者的经验,医院抽调精兵强将进入隔离病房,24小时寸步不离患者,监测生命体征,为抢救争取了宝贵时间。

    此后,李院士、郑院长每天都会组织治疗专家组进行会诊,了解病人病情变化,并且要求每天对患者进行多次会诊,随时观察病情,及时采取抢救和治疗措施。

    同时,传染病诊治国家重点实验室也在加紧对H7N9病毒的研究,相关研究成果,第一时间在国际医学期刊《柳叶刀》在线发表,为患者救治提供了科学依据。

    当时考虑杨某在当地医院进行气管插管后已有数天,因此专家们考虑为其气管切开进行机械通气,成功应用呼吸机配合治疗,鼻饲流质,其病情逐渐稳定。4月下旬,拔除气管切开套管,改双鼻导管吸氧,在强有力的后勤保障下,经过医护人员的全力救治、精心护理,杨某的病情进一步稳定。时间一天一天过去,杨某病情慢慢好转,生命体征渐渐稳定,终于成功脱离呼吸机,肺部炎症逐步消退,身体慢慢康复。

    住院多日,细心的护士为了给杨某解闷,送来了收音机,护工拿来了报纸杂志,杨某与医护人员都建立了很深的感情。有一次李院士查房,向他转达隔离病房外家属的问候,杨某激动的在写字板上写下:我想早日回家,感谢浙一给我新生。

    目前,杨某病情好转,各项生命体征都回归正常,能静坐床上阅读报纸,无胸闷气急等不适。

    经过救治专家团队的会诊评估,杨某体内H7N9病毒已转阴,身体各项指标已经达到出院标准,可以居家康复。

    科学的治疗方案以及集中救治的治疗模式双管齐下,目前,浙大一院收治的一部分患者已经康复出院,充分展现了以李兰娟院士为首的传染病诊治团队高超的诊治水平和浙大一院强大的综合救治能力。

    4月27日,浙江省省长李强来浙大一院视察,充分肯定了医院在抗击禽流感中取得的突出成绩,当了解到患者杨某的病情时认为,杨某救治的意义很大,经过一段时间的治疗,如此严重的病情都能恢复,对整个H7N9禽流感的救治是一个巨大的鼓舞。

    李省长鼓励以李兰娟院士为首的科研人员发挥浙江大学感染性疾病诊治协同创新中心和传染病诊治国家重点实验室的优势,加强攻关,为全国的H7N9禽流感防治工作继续作出贡献。

 

2013年5月29日,美国驻中国大使馆伍文龙领事及陈欣荣专员一行专程来到杭州,访问浙江大学附属第一院,拜访李兰娟院士及其领导下的传染病诊治国家重点实验室。伍文龙领事受美国驻中国大使馆委托,来到H7N9禽流感发病例数最多、死亡率最低的浙江省,专程了解李兰娟院士及其团队在H7N9禽流感诊治领域取得的一系列突破性成果和经验,以提供作为美国政府未来面对H7N9禽流感等突发新发传染病的重要参考和决策依据。

    李兰娟院士热情地接见了伍文龙领事及陈欣荣专员。对于严重危害人类生命及健康的新发突发传染性疾病,国际合作与分享诊治经验,不仅是世界卫生组织长期推动的宗旨,更为每一位立志献身人类医学事业的医学科学工作者的责任。李兰娟院士回顾了自H7N9禽流感疫情发生以来,传染病诊治国家重点实验室充分发挥了“国家队”的神圣责任与中流砥柱的作用,不仅接收了浙江省几乎所有的H7N9禽流感患者,更攻坚破难、连续攻关,首先提出了“四抗二平衡”的救治策略和“人感染H7N9禽流感诊疗临床路径”,原始创新性地应用人工肝、人工肺等治疗危重患者,挽救了许多病危患者的生命,使得浙江省H7N9禽流感死亡率居全国最低。李兰娟院士同时作为国务院防治H7N9禽流感专家组成员,无私地分享自己的经验与成果,作为核心专家参与撰写《人感染H7N9 禽流感诊疗方案》第一版与第二版,亲自赴江苏等地会诊、指导防控工作,接受来自全国各医疗机构和疾控中心培训学习。

    由于人感染H7N9禽流感是首次发生的新发、突发传染性疾病,李兰娟院士率领团队夜以继日、协同攻关,从病原学、免疫学、遗传学、临床诊断、救治技术、治疗和预后等多方面展开了深入研究,获得了系列重大突破。在国际上首次证明H7N9病毒源于活禽市场的禽类,再向人类传播;首次警示病毒正在向适合感染哺乳动物方向发展,必须密切关注与预防;首次发现H7N9重症感染患者存在类似SARS的“细胞因子风暴”现象。李院士团队以最快速度将上述研究成果发表于国际医学领域顶级期刊《柳叶刀》,论文刊登于头版头条,并由国际著名专家配发专门述评,高度评价该成果为全球防控H7N9禽流感的巨大意义。同时,李院士率领团队首次对中国早期111例人感染H7N9禽流感病人的人口学特征、症状、体征、实验室检查、影像学变化和自然病程等临床特征进行了系统性描述及分析研究,同时分析了此次H7N9病毒感染的自然病史,发现从起病到急性呼吸窘迫综合征的中位时间为7天,从起病到死亡的中位时间为14天。首次提出了人工肝治疗危重症H7N9流感病人的适应症,创造性地应用人工肝技术清除患者体内堆积的炎症因子,有效抑制了炎症反应,帮助重症患者渡过器官功能衰竭难关,极大降低了患者病死率。截止到2013年5月10日,111例病人中,27%的病人死亡,同期浙大一院的病死率为12.5%,低于全国。该研究成果发表于国际医学领域另一本顶级期刊《新英格兰医学杂志》,论文同样刊登于头版头条,凸显其重要意义。上述两篇论文的及时发表对我国乃至全世界医务工作者在临床上正确识别H7N9流感病毒感染,认识其发病规律,建立规范的诊疗体系,以及对于重症及危重症病例的早期预警都具有极为重要的实际意义。

    美国驻中国大使馆代表团对李兰娟院士及其领导下的团队在抗击H7N9禽流感展现出的高度使命感和责任感及做出的突出贡献表示了由衷的钦佩和高度赞扬。相信在感染病诊治协同创新中心的不断完善和高效运转下,浙大一院将携手其他顶级医疗团队不断推出创新性标志性的科技成果,为全面提升我国感染性疾病诊治能力做出更大的贡献。

 

2013年11月13日,“感染性疾病诊治协同创新中心”聘任香港大学徐立之校长、梁卓伟院长仪式暨浙江大学传染病诊治国家重点实验室与香港大学器官移植和再生实验室合作签约大会在浙江大学附属第一医院隆重召开,标志着感染性疾病诊治协同创新中心实施培育工作又跨出了坚实的一步,为建立和完善与国际接轨的、高效运转的机制与体制,全面提升感染性疾病诊治能力进一步打下了基础,对于协同创新中心的全面发展具有里程碑式的意义。

感染性疾病是长期严重危害人民健康的重大疾病,开展感染性疾病诊治协同创新研究符合国家重大战略需求。为积极响应和贯彻教育部《高等学校创新能力提升计划》的精神,按照 “国家急需、国际一流、制度先进、贡献突出”的总体目标,感染性疾病诊治协同创新中心以浙江大学为牵头单位,以清华大学、香港大学、中国疾病预防控制中心为核心单位,整合感染性疾病及相关领域的4个国家重点学科、4个国家重点实验室、2个国家工程中心,建设创新平台,以十余位院士为核心,汇聚数十名“千人计划”入选者、“长江学者”、“杰青”等顶尖人才,通过创新机制体制和运行模式,实现资源共享和学科交叉融合,充分发挥高校在人才、学科与创新方面的优势,针对感染性疾病急需解决的病原、发病机制、诊断、治疗等重大科学问题,以国家重大科研任务为牵引,人才培养为手段,实现若干基础和前沿领域的重大突破,取得一批国际先进水平的性标志性成果,把中心建成国际一流的感染性疾病诊治学术高地、人才中心、创新基地。

自培育实施以来,中心针对感染性疾病诊治国家重大需求和科学难题,在原有合作基础上,进一步进行合作机制创新,拟定了符合国际惯例的人才、科研、学术、成果、资源共享等制度,确定了明确的科研平台与方向,明确了把中心建成“国际一流”的目标,加大了人才交流与培养力度,使中心成为紧密的协同体。中心的运转效率在2013年H7N9人感染禽流感防控中得以展现,堪称协同创新典范:在2013年H7N9禽流感发生之初,浙江大学与香港大学联合开展有关病原研究,率先确认H7N9来源与病毒变异,研究成果发表在国际著名学术期刊买“Lancet”,获得国际同行高度认可;浙江大学与CDC及时组建疫苗研究团队,在半年时间内成功研发H7N9疫苗株,结束了我国依赖国外疫苗株的历史,浙江大学与清华大学协同开展感染患者免疫发病机制研究并发现感染者“细胞风暴”现象;同时中心在H7N9患者救治中创立的“四抗二平衡”方案,大幅度降低了患者的病死率。

2013年4 月13日国务院副总理刘延东同志亲率国家H7N9 禽流感防控指导小组赴浙江视察,听取了李兰娟院士有关协同创新中心积极开展H7N9 禽流感防控的基础与临床研究工作,对中心协同创新所取得的成绩给予鼓励和高度肯定,特别是对中心首创的“四抗二平衡”的救治方案给与了高度评价。协同创新中心及时分析和总结我国H7N9禽流感的防控经验,在国际顶级期刊《New England Journal of Medicine》发表了学术论文,为全球认识H7N9禽流感的发病规律,建立规范的诊疗体系提供了重要学术职称,极大地提高了协同创新中心在国内外染病诊治领域的知名度和影响力,同时推动了中心各方面工作的开展。

为进一步汇聚和吸引感染性疾病诊治领域的学术大师,此次协同创新中心聘请香港大学校长徐立之院士为学术委员会共同主任委员,聘请香港大学医学院院长梁卓伟教授为管理委员会副秘书长,对中心的学术队伍建设具有重要意义。徐立之教授系中国科学院院士、美国国家科学院外籍院士、英国皇家学会会员、加拿大皇家学会会员、加拿大医学研究局资深研究员、美国候活晓士医学研究所国际学人和国际创新基金会院士,并曾担任人类基因组织会长,曾获加拿大勋章、安大略省勋章、加拿大国会Killam奖,及香港中文大学等多所大学颁授的荣誉博士学位。2002年9月起出任香港大学校长。梁卓伟教授是亚洲顶尖的流行病学专家,曾任香港特别行政区政府首任食物及卫生局副局长及第五任行政长官办公室主任,香港社会医学学院副主席及学监,现为香港医学专科学院院务委员会成员。2013年8月正式担任香港大学医学院院长,同时出任亚太卫生系统和政策信息观察站的首届主席,定期为世界卫生组织、世界银行和中国疾病预防控制中心等机构提供专业意见。

此次聘任徐立之院士担任“感染性疾病诊治协同创新中心” 学术委员会共同主任委员,将为中心在全球范围内引进包括诺贝尔奖获得者等众多优秀的医学界专家及团队创造更多的机遇和空间,使协同创新中心与国际接轨得更为紧密,打造一支引领世界先进水平的学术团队。梁卓伟院长担任“感染性疾病诊治协同创新中心”管理委员会副秘书长,将有助于大力推进协同创新新模式的构建,为造就一批在感染性疾病诊治领域具有源头创新能力的高端人才,建立和完善高效运转的管理机制与体制打下坚实的基础。

此次大会,浙江大学传染病诊治国家重点实验室与香港大学器官移植和再生实验室成立联合实验室,通过聘请徐立之校长及梁卓伟院长两位专家,进一步深化了合作的强度,拓宽了发展的前景,为双方在人员互访、资源共享、远程合作等多方面建立优势互补的协同创新体系开创了更为广阔的局面,具有里程碑式的重要意义,为“感染性疾病诊治协同创新中心”的未来发展描绘出了一幅宏伟蓝图。

 

桑国卫副委员长、陈竺部长出席开幕式 大会主席李兰娟作重要学术报告

    10月25日至28日,第13届亚太临床微生物与感染病会议(APCCMI)在北京国家会议中心隆重举行,本次大会由亚太临床微生物与感染病学分会主办,中华医学会感染病学分会、中华医学会微生物学与免疫学分会、中华医学会检验分会、中华预防医学会医院感染控制分会、中华预防医学会微生态学分会、中国医师协会感染科医师分会和中国药学会抗生素专业委员会七家学会承办,中国工程院、浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室、国际化疗学会和全球华人临床微生物暨感染病学会协办,来自57个国家和地区的学者专家共4000余人参加此次盛会。

  本次大会由中华医学会副会长、感染病学会主任委员、中国工程院李兰娟院士任主席。全国人大常委会副委员长、中国药学会理事长桑国卫院士、卫生部部长陈竺院士、国际化疗协会(ISC)会长T. Mazzei教授和亚太临床微生物与感染病学分会(APSCI)会长WH Seto教授 出席会议并做重要讲话。

  据悉,APCCMI是亚太临床微生物与感染学会的年度大会,自1986年以来,已先后在香港、新加坡、马利西亚、澳大利亚、泰国、韩国、日本、菲律宾、台湾等举办过12届会议。

  李兰娟说,APPCCMI经成为在具有显著国际影响力的学术会议。此次是我国大陆地区首次举办该会议,标志着我国在感染性疾病的预防、治疗与控制等领域已经成为具有重大国际影响力。

  浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室作为首席科学家单位,也是本次大会协办单位之一。该院参与了中国的国家重点基础研究发展计划“感染微生态与感染的基础研究”项目,研究成果获得了国际上的认可,在开幕式前,李兰娟院士主编的《人工肝脏》和《感染微生态学》第二版也正式面世,赠送给了国内杰出的年轻学者。

  开幕式上,李院士和亚太临床微生物与感染病学分会(APSCI)会长WH Seto教授共同给杰出青年科学家颁奖,最后就我国近年来在病毒性肝炎防治所取得成绩、具有国际领先水平的感染微生态研究成果进行报告,向亚太地区传递了一个微生态与肝病的治疗关系密切的理念。

  据了解,大会为期四天,围绕国际感染、化疗研究进展,设定形式多样的交流活动,包括主体演讲、专题会议、专家论坛、互动交流、卫星会议、论文壁报等,特邀全球150位知名专家进行专题报告,主题将涵盖病毒性疾病(病毒性肝炎、AIDS、流感、手足口病等)、新发与再发传染病、成人与儿童感染、特殊部位感染、耐药菌感染控制、新型抗菌药物、细菌学、寄生虫学、医院感染等基础与临床研究。

  相关链接:感染性疾病

  感染性疾病(Infectious Diseases)是严重危害人类健康的疾病,随着社会经济发展、人民生活水平提高、医疗卫生条件改善,感染性疾病出现了新的发展趋势和特点,各种新发传染病不断出现,如AIDS、SARS、新冠状病毒感染、H1N1流感、禽流感、肠出血大肠杆菌感染等;已经得到良好控制的传染病再度增加,发病呈上升态势,如结核病、各种性传播疾病等;细菌耐药性的迅速增加(如产NDM-1细菌),感染治疗面临困境;医院感染成为威胁患者安全的重要公共卫生挑战。

  控制感染性疾病,需要开展深入和广泛的科学研究,更需要加强多学科交流与合作,加强信息沟通与共享,提高对感染性疾病的预警与反应能力,使地区与全球感染性疾病防控体系结成相互协作的团队,为最终战胜感染性疾病发挥积极作用。

 

2013年4月13日,中共中央政治局委员刘延东在国家卫生和计划生育委员会主任李斌、浙江省副省长郑继伟、浙江大学党委书记金德水、浙江省卫生厅厅长杨敬等领导陪同下,来到浙江大学医学院附属一院,听取了传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士关于H7N9禽流感防治工作的汇报,通过网络视频向该院负压病房医护人员和病人表示亲切的问候,并在院长郑树森院士等院领导陪同下参观了传染病诊治国家重点实验室。

    刘延东首先感谢了浙大一院全体医护人员的努力,她说,在过去半个月多抗击H7N9禽流感的过程中,全体医护人员以对人民生命健康高度负责的使命感和责任感,夜以继日地奋战在抗击疫情的第一线上。刘延东也充分肯定了浙大一院在全国抗击H7N9禽流感工作上的突出贡献,作为国际一流医院的浙大一院,发挥了传染病诊治国家重点实验室的临床和科研优势,创造了四抗二平衡的治疗方法,同时还在研究该病的发病机制以及病毒特性和防控,为全国医疗系统抗击H7N9禽流感提供了许多值得学习的经验,为党的十八大提出的“中国梦”中的“十个更”里的“更好的医疗”做了一个生动的注解。刘延东也希望浙大一院能够在国内今后传染病的防治、新型传染病的预防等方面继续发挥优势,成为行业的领跑者。最后,刘延东希望浙大一院全体医护人员,在抗击疫情的同时,也要做好自我防护,保持持续的战斗力。

    连日来,国家卫生和计划生育委员会、国家中医药管理局、上海市卫计委及来自上海、北京、江苏、安徽、天津等医疗单位专家纷纷来浙大一院学习交流禽流感防控工作。

 

防治H7N9禽流感战役,让中国工程院院士李兰娟被更多的人熟悉。作为我国传染病学领域杰出的领军人物,李兰娟从事传染病临床、科研和教学工作已经40年,她是我国人工肝的开拓者,创建的人工肝支持系统治疗重型肝炎曾获得重大突破。她首次提出感染微生态学理论,从微生态角度来审视感染的发生、发展和结局,为感染防治提供了崭新的思路。

  在浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,我们见到了匆匆从病区查房回来的李兰娟。等待时,工作人员告诉我们,李院士工作繁忙,经常半夜还在实验室,一早就出现在病房了,每天睡眠不超过6小时。

  干练短发,柳叶眉,面带微笑。没有寒暄,我们直奔主题。

  “能走到今天,我要感谢很多人。”说起自己的成长历程,李兰娟有太多的感慨,她说如果没有那么多热心人帮助,或许如今的她还是一名山村“赤脚医生”,而不会有今天的成绩。

  靠助学金读完了中学

  李兰娟出生在浙江绍兴夏履镇夏履桥村,家境贫寒,父亲因患眼疾无法劳作,全家生活靠母亲卖山货维持。她自幼喜欢读书,但她的求学之路并不平坦。

  1960年,成绩优异的小兰娟从夏履小学被保送到绍兴第一初级中学(现在的绍兴第三中学)。1962年,母亲突然把小兰娟叫到跟前,告诉她家里已经没钱供她读书了,让她收拾行囊回家。面对母亲的哀求,懂事的兰娟泪如雨下,尽管她读书的愿望那么强烈,但想到母亲为全家人背负的巨大生存压力,想到母亲每天挑着山货步行30多公里做买卖的辛苦,兰娟选择了放弃。

  “后来,很意外的事情发生了。我准备离开学校那天,向班主任告别时流下了眼泪。班主任问我:‘你自己是不是很想读书?’我说:‘是的。’于是班主任让我不要退学,而是让我请假一个月,把行李铺盖等放在学校。听了班主任的建议,我回家后一边在家自学一边劳动,一个月后重返学校已近期末考试。这一年,我的考试成绩非但没有落后反而考得很好,说明自学很有成效。之后,我靠着助学金读完了初中。”

  能继续读书让李兰娟对学习倍加珍惜和努力,中考时,她以全市名列前茅的成绩考入了省重点高中——杭州第一中学(现在的浙江省杭州高级中学)。50年前的一幕让她至今难以忘怀:“开学前,妈妈拿出了家里仅有的5元钱让我带到省城去读书。我先到绍兴第一初级中学拿了行李,再到杭州,5元钱已剩下不多了。当同学们都为去新学校高兴得不得了时,我却为学费发愁——剩下的钱根本不够付学费,报到、注册都成了问题。老师知道我的困难后立即给予解决,让我先领课本,后来不仅减免了学费,还发助学金让我维持日常生活,我就这样坚持读完了高中。”

  自学成才的赤脚医生

  顺利高中毕业的李兰娟,还没来得及参加高考,“文化大革命”就开始了。

  响应号召的李兰娟积极报名去黑龙江,没被批准,便回到了老家夏履桥,乡里安排她到夏履中学做代课老师。业余时间,她用针灸为乡亲治疗腰背疼痛。她说,山区乡亲们因常年劳累,多数人患有腰背疼痛毛病,听说针灸能治疗疼痛,为了能为乡亲们做点好事,在回乡前她便联系浙江省中医院学起了针灸。短短几个月时间,她将整本经络书背得滚瓜烂熟。“这是我第一次接触到医学,在这之前,我对医疗知识完全是个门外汉。”李兰娟说。

  教了三个月书后,村里组建农村合作医疗,因为李兰娟会针灸疗法,大家都希望她来做合作医疗的“赤脚医生”。“当时真的很矛盾。代课老师每个月的工资是24元,相当于每天能有8毛钱,而‘赤脚医生’每天只有5个工分,相当于1毛钱。收入相差甚远,家里日子又捉襟见肘。但对医学的挚爱,让我无怨无悔地选择当‘赤脚医生’。”

  山村的“赤脚医生”并不好当,资金有限,设备简陋。为了节省开支,李兰娟与几位懂草药的乡亲一起跑到山上采草药。半年多时间里,她认识了几十种药材,哪些能治疗伤寒,哪些能用来消肿,哪些能用来敷跌伤,她都记得清清楚楚。零成本的草药不仅节省了合作医疗的开支,而且效果不错,很多村民在喝了李兰娟煎服的草药后康复了。全村400多户人家,只要哪家有人生病,不管刮风下雨,不管深更半夜,李兰娟都会上门诊治。有一次,村里年轻媳妇分娩,李兰娟也硬着头皮当起了临时“产科医生”。

  敲开医学殿堂大门

  “与同龄人比,我是幸运的。1970年,我被推荐到浙江医科大学读书。”能获得第二次读书的机会,是因为李兰娟付出了比同龄人多得多的努力。因为成绩优异,李兰娟大学毕业后留校,被分配到浙江大学附属第一医院工作。

  上世纪80年代,重型肝炎肆虐,病死率高达80%。李兰娟一心想要救人,苦于治疗方法有限,只能看着一个个鲜活的生命逝去。“有个20多岁的年轻人进院不到10天,黄胆迅速上升,消化道出血,昏迷,没小便,人很快没了。”李兰娟说,“当初,我们工作的314重病室似乎是被施了魔咒一样,进去的人很少能活着出来。”

  不久,又一位重症肝炎病人因为消化道大出血,离世时浑身血淋淋的,连家属都不敢接近。李兰娟为病人擦洗身体,穿好寿衣,在胸前别好记录纸。在帮忙搬运遗体时,她的手指不小心被别针戳破了。李兰娟迅速将血挤掉,将遗体送入太平间后,再给自己打预防针。“我没有治好他,得让他一路走好。”回忆往事,李兰娟语气仍很沉痛。

  不甘心的李兰娟,义无反顾地投身到肝炎治疗这一难题中。经过10余年的反复探索、实验,1996年,李兰娟及其团队终于创建了“李氏人工肝支持系统(Li-ALS)”,使急性、亚急性重型肝炎治愈好转率从11.9%上升到78.9%,开辟了重型肝炎肝衰竭治疗新途径。Li-ALS研究获1997年及2006年浙江省科技进步一等奖,1998年国家科技进步二等奖,2002年中国高校科技二等奖。此后,她还将Li-ALS应用于肝移植围手术期,为肝移植创造了时机和条件,有效减轻了术后排异反应,为肝移植前、后肝功能衰竭提供了最有效的治疗方法。

  从此,李兰娟声震全国,成为我国人工肝技术的开拓者。从2001年起,李兰娟每年举办一次人工肝的推广班,将自己的科研成果、治疗方法无偿教授给更多医生。“全国有那么多病患,不可能都跑到浙江来就医,在当地得到及时的治疗,才是最好的结果。”如今,人工肝技术已推广至全国31个省市,她还多次举办全国暨国际人工肝会议,被誉为“国际上最大的人工肝组织的领头人”。

  李兰娟还在肝病微生态和感染微生态领域开展创新性研究,首次揭示肝病肠道微生态变化规律,阐明肠道微生态变化与重型肝炎发生、发展的关系,丰富了重型肝炎发病机制的理论。她提出B/E值为肠道定植抗力的新指标,为肠道微生态基础和应用研究提供了客观依据。她对感染和细菌耐药做了深入研究,创建了“感染微生态”学新理论,主编了中国首部《感染微生态学》专着,用微生态学的理论和方法研究感染的发生、发展及转归过程,改变更新了抗感染策略,提出由纯粹“杀菌”转向“杀菌同时需促菌”的感染微生态治疗新观念。“感染微生态学建立和应用研究”项目先后获浙江省科技进步一等奖、国家科技进步二等奖。

  树兰基金奖励青年人才

  一路走来,李兰娟深知,一个想要拥有健康的民族,一个想要跻身世界医学之林的国家,必须建立起自己的人才优势,必须拥有一大批医学名家大师。因此,她时时刻刻提醒自己,在临床、科学、教育、管理等各方面尽心竭力,对年轻人才予以提携和帮助。

  为了推动中国医学学科发展和人才培育,2012年5月25日,李兰娟与同为中国工程院院士的丈夫郑树森一起捐资,联袂社会各界力量成立了“树森-兰娟院士人才基金”,以奖励和提携在医学科研和临床领域取得突破性创新成果的中国杰出科技人才。为了确保评选的公平、公开和公正,李兰娟夫妇委托中华医学会成立评审专家库,参照国际惯例组织评审,对“树兰医学奖”的候选人进行审核、初评、终评和颁奖。

  首创四抗二平衡疗法救治H7N9患者

  前不久,H7N9禽流感肆虐时,李兰娟临危受命担任国家应急指挥办专家,一举一动都备受关注。H7N9禽流感病毒是个新面孔,但与病毒打了一辈子交道的李兰娟并不慌。

  四抗二平衡疗法降低病死率

  李兰娟工作所在的浙大一院,共收治了40例H7N9禽流感患者,收治人数排全国第一。如何让病人度过危险期?李兰娟想到了自己创建的“李氏人工肝支持系统”——当用于肝功能衰竭患者身上时,可以暂时替代肝功能。于是,在H7N9患者出现呼吸衰竭,连呼吸机都不能维持氧气供应的情况下,李兰娟创造性地应用人工肝技术清除了患者体内堆积的炎症因子,抑制了炎症反应,让重症患者渡过器官功能衰竭的难关。

  李兰娟团队针对患者出现的重症肺炎、“细胞因子风暴”现象、多器官衰竭等,首创了“四抗二平衡”治疗策略,即“抗病毒、抗休克、抗低氧血症和ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、抗感染;维持水电解质酸碱平衡和微生态平衡”。当这一疗法应用于浙大一院收治的38例H7N9重症患者时,病死率明显低于全国平均水平。

  自4月初以来,国家卫生和计划生育委员会、国家中医药管理局、上海市卫计委及来自上海、北京、江苏、安徽、天津等医疗单位的专家纷纷到浙大一院传染病诊治国家重点实验室,学习交流禽流感防控工作。

  撰写论文为全球认识H7N9提供支持

  在H7N9禽流感显现初期,李兰娟团队联合香港大学就对浙江省4例人感染H7N9禽流感病毒的重症病例展开了深入研究。他们从病原学、免疫学、遗传学、临床诊断、救治技术、治疗和预后等多方面进行分析,撰写的论文《人类感染活禽市场来源的新发H7N9亚型禽流感病毒:临床分析和病毒基因组特征》于2013年4月26日在世界着名医学期刊《TheLancet(柳叶刀)》第一时间在线发表。荷兰阿姆斯特丹大学的Marion Koopmans(马里昂·库普曼斯)教授认为,这一研究“在国际上首次证明人感染H7N9病毒与活禽市场鸡分离的病毒高度同源(同源性超过99.4%),证明活禽市场是人类感染H7N9的主要源头;在国际上首次发现H7N9病毒复制系统的重要基因出现突变,包括PB2Asp701Asn(与哺乳动物适应性有关),该突变使病毒更容易感染哺乳动物;首次发现H7N9病毒感染重症患者有类似SARS病毒感染的细胞因子风暴,而轻症患者无此现象”。

  在H7N9禽流感病例数逐日增多、病死率快速攀升之时,李兰娟团队及时联合全国7个省市30家医疗机构,对中国早期111例人感染H7N9禽流感病人的人口学特征、症状、体征、实验室检查、影像学变化和自然病程等临床特征进行了系统性描述及分析研究。5月22日,研究论文《111例H7N9流感病毒感染病人的临床特征》在国际顶级期刊《TheNewEngland Journal of Medicine(新英格兰医学杂志)》上头条在线发表。这一论文总结了全国临床诊治研究成果和经验,是中国临床学者联手为全球认识H7N9流感的发病规律、建立规范的诊疗体系提供的重要支持。

  SARS十年,零严重后遗症

  说起如今的沉着应对,李兰娟回忆起十年前的SARS(“非典”)。当时,她是浙江省卫生厅厅长。在浙江出现SARS病例的当天,早上5点,浙江省卫生厅即向社会公布了这一消息。当晚,杭州对密切接触病人的1000多人进行了就地隔离。李兰娟说,一时间隔离这么多人,社会上有些不同看法,“但我坚持这么做,因为根据传染病法,SARS这样达到甲类传染病程度的病种是可以隔离的”。事后证明,这是必须做的行之有效的办法。由于早期传染源得到很好的控制,浙江没有发生医务人员感染事件,也没有出现“二代感染”的病例,这一经验被中央电视台等媒体专门进行了报道。

  在浙江发现首名SARS病例的48小时内,李兰娟率攻关小组检获了病人的病毒特异性核酸,最终成功培养和分离出SARS病毒,完成全基因序列测定,研制出特异性检测SARS病毒基因的实时荧光核酸扩增诊断试剂并获发明专利,还出版了《非典型肺炎》专着。

  今年恰逢SARS十周年,曾在浙江治疗的SARS病人,没有一人出现股骨头坏死等严重后遗症。“我们在整个抢救过程中对激素、抗生素的使用都十分注意,只在关键时刻进行合理应用。”李兰娟说。

  低调的铁人

  曾有媒体记者称李兰娟为“铁人”,他记录道:4月8日晚8点半,刚刚开完重要会议的李兰娟接到国家卫生和计划生育委员会领导电话,说镇江一位H7N9危重病人是怀孕五个月的孕妇,需要李兰娟去急会诊。李兰娟带领专家组立即出发,赶到那儿已近凌晨1点。在详细检查了病人情况后,李兰娟针对患者病情给当地医生介绍了“四抗二平衡”治疗原则,让他们按照方案治疗。会诊结束她立刻赶回杭州,此时已是早上6点多。小憩了1个多小时,上午8时李兰娟又出现在会议室……

  当这位记者写好稿件准备发表时,被李兰娟婉言谢绝了。她认为,此时不是个人出风头的时候,医务工作者中,拼命的大有人在,“我的团队中的每个人都是这么做的,没什么特别的”。

  当卫生厅长时力推数字卫生

  李兰娟始终认为,农民的健康对国家的稳定很重要。在担任浙江省卫生厅厅长期间,她在实施农民健康工程中,重点抓了三件事:一是每两年为农民进行一次免费健康体检,让医院闲置的X光机、B超机等运转起来,病人病情得以早发现,医疗费用也在无形中降低了。二是全面推进浙江的合作医疗,当时每人每年40元,病人选择在社区看病,可以报销50%,让社区医生接触更多的病人,医疗技术能得到提升,农民健康也有保障。三是实施农村公共卫生服务项目,当年村民每人每年支出15元,可以享受责任医生免费上门服务4次,包括三大方面12项公共卫生服务,该项目正在全国推广。除了农民健康工程,李兰娟团队还推进了公共卫生体系建设工程、社区健康促进工程、科教兴卫工程、强院工程和中医药攀登工程等。

  此外,李兰娟感到,上世纪90年代以来,我国卫生信息化取得了长足的进步,但也凸显出一系列问题。例如,缺乏标准统一的居民电子健康档案和电子病历;缺乏符合标准的国家、省、市、县卫生信息平台;省市级医院、县级医院、社区医疗卫生机构之间缺乏能实现信息共享和业务联动的区域医疗协同服务;医院信息系统之间相互独立,导致了“信息孤岛”的产生,共享不方便。

  于是,李兰娟团队致力于“数字卫生”的发展,使得浙江在全国率先提出了卫生现代化和“卫生强省”的发展战略,得到了中央领导和卫生部的高度评价。

  早在2007年,李兰娟就联合多位国内知名院士专家学者,结合医改的实际需求,针对突出问题,提出“健康面对面”行动计划,利用计算机和新一代网络技术,构建区域数字卫生体系。2009年,由李兰娟院士领衔,国家“十一五”国家科技支撑计划“国家数字卫生关键技术和区域示范应用研究”项目(下简称“国家数字卫生”项目)启动。经过1000多名科研人员历时三年多的努力,2012年项目通过了国家科技部组织的验收。专家组一致认为:“该项目研究设计科学合理、技术先进,在国内外取得多项创造性或创新性成果,成果达到了国内领先、国际先进水平,为我国13亿人民提供医疗服务的公平性和可及性,提供了科技支撑和应用示范。”

  李兰娟介绍,“国家数字卫生”项目通过建立统一标准的居民电子健康档案、电子病历、交互式卫生信息平台、城乡社区与医院双向转诊、远程诊疗、远程教育和健康咨询等系统,进行数字化医疗卫生资源共享、数字化医疗服务、数字化城乡社区卫生服务、数字化公共卫生服务和保障等区域示范。一来可以有效提升疾病预防控制、公共卫生应急处置能力,二来能提高医疗服务质量、改善服务可及性,三来推进卫生改革发展,和谐医患关系、保障人民健康,实现“人人享有基本医疗卫生服务”的目标。“国家数字卫生”项目的实施得到了各级领导和国内外专家的好评,取得的关键技术和成果不仅在浙江省内22个示范区和5个样板示范区得到广泛应用,而且在江西、贵州、四川、湖北、新疆、辽宁、青海得到应用。“国家数字卫生”项目为实现“智慧医疗”、服务群众健康提供了强大的技术支撑,对于“助推医改”意义重大。

 

在国家重大传染病防治科技重大专项的长期支持下,由浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士领衔,并作为研究主体,联合香港大学新发传染病国家重点实验室、中国疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院和中国医学科学院等多家单位协同攻关,成功研制了人感染H7N9禽流感病毒疫苗株A/ZJU01/PR8/2013。日前,该病毒疫苗种子株已通过中国医学科学院医学实验动物研究所新药安全评价研究中心的安全性雪貂评价实验,以及中国食品药品检定研究院参照《中国药典》流感病毒疫苗种子株相关技术要求的全部检定。安评和检定结果显示,传染病诊治国家重点实验室研发的人感染H7N9禽流感病毒疫苗株的致病性较野生型H7N9毒株都显著下降,与高度减毒的PR8流感病毒株近似;该疫苗株各项技术指标均符合流感病毒疫苗株的要求,可供给人感染H7N9禽流感病毒疫苗的生产厂家,进行申报。

这是我国科学家首次成功研发人感染H7N9禽流感病毒疫苗株,充分体现了举国体制,是我国在新发突发传染病防控能力建设领域的一项重要的协同创新成果,也表明我国已经具备自主研发流感病毒疫苗株的技术和能力,首次打破和改变了我国流感疫苗株需由国外提供的历史,为及时应对新型流感疫情提供了有力的技术支撑,并为全球控制H7N9禽流感疫情作出贡献。

人感染H7N9禽流感病毒疫苗株研发概况

流感是一种全球性重要呼吸道传染病。世界卫生组织估计,每年流感在全世界造成重症患者为300~500万,25~50万人死亡。在发达国家,流感的年死亡率达10/10万。但中国幅员辽阔,人口众多,气候多样,是世界候鸟主要集散地之一,被世界公认为是流感的多发地。在南方,全年都有流感病毒活动,每年有冬夏两个活动高峰,而在中国的北方则往往仅有一个冬季流行高峰。最近通过对中国部分地区流感所造成的超额死亡研究表明,中国南方和北方流感所造成的超额死亡分别为11.3/10万和18/10万,并且86%以上的超额死亡为65岁及以上老年人。

流感病毒分为甲,乙,丙三型,其中甲型流感病毒根据其表面血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白结构及其基因特性又可分成许多亚型,甲型流感病毒已发现的血凝素有16个亚型(H1~16),神经氨酸酶有9个亚型(N1~9)。2012年最新报道从蝙蝠身上发现了新的H17N10亚型,但至今仅从标本中获得了病毒核酸序列,并未分离得到活病毒。至今已发现所有不同亚型的流感病毒几乎均可在禽中找到,禽类也成为流感病毒在自然界的基因储存库。根据禽流感病毒致病性和毒力的不同,可以将其分为高致病性、低致病性和无致病性。从禽类中已分离到所有的H亚型和N亚型,但以H5和H7亚型毒株(以H5N1和H7N7为代表)所引起的高致病性禽流感对禽类的威胁最大。已确认感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7,症状表现各不相同,可以表现为呼吸道症状、结膜炎、甚至死亡。其中感染H5N1的患者病情重,病死率高。

今年3月我国首先发现一种新的H7N9禽流感病毒可导致人的感染,主要表现为肺炎。到目前为止我国共报道136例H7N9禽流感病毒感染病例,其中45例死亡,病死率高达33.1%。此次疫情给人类健康和社会经济造成了重大损失。随着天气转凉,近期又有新发病例的出现。而且研究发现H7N9病毒有可能越过种属,人-人有效传播。疫苗作为最为有效的防控手段,研发能够有效预防H7N9禽流感病毒感染的疫苗至关重要。

流感疫苗传统制备方法主要包括全病毒灭活疫苗、裂解疫苗、亚单位疫苗、减毒活疫苗等。但是任何疫苗的生产都必须首先制备一种安全高产的疫苗种子株。传统的流感疫苗种子株主要依靠经典血清学重配的方法,但是该方法需要的时间长。近年来,反向遗传技术已用于流感疫苗种子株的制备,目前WHO提供的所有H5N1禽流感病毒疫苗种子株都是通过反向遗传技术制备的。以往我国流感疫苗株均依赖国外提供,不能自主制备,不能及时研发、及时应用。

传染病诊治国家重点实验室于4月3日收到H7N9病例咽拭子样本1份,在P3实验室成功分离获得一株H7N9禽流感病毒[A/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013(H7N9)]。在此基础上,联合课题组采用反向遗传技术,通过PR8质粒流感病毒拯救系统,以PR8质粒为病毒骨架,与我们自行分离H7N9禽流感病毒株A/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013(H7N9)的HA(Ref GI:478735268)和NA(Ref GI:478735272)基因重排,建立了重配的H7N9亚型流感病毒株拯救体系,即H7N9流感疫苗种子株A/ZJU01/PR8/2013。疫苗种子株在无特殊病原体(SPF)鸡胚中连续传代15代,经测序证实未发生变异,具有很好的遗传稳定性。日前,该病毒疫苗种子株已通过中国医学科学院医学实验动物研究所新药安全评价研究中心的安全性雪貂评价实验,以及中国食品药品检定研究院参照《中国药典》流感病毒疫苗种子株相关技术要求的全部检定。安评和检定结果显示,传染病诊治国家重点实验室研发的人感染H7N9禽流感病毒疫苗株的致病性较野生型H7N9毒株都显著下降,与高度减毒的PR8流感病毒株近似;该疫苗株各项技术指标均符合WHO流感病毒疫苗株的要求,可供给人感染H7N9禽流感病毒疫苗的生产厂家,进行申报。

这是我国科学家首次成功研发人感染H7N9禽流感病毒疫苗株,是我国在新发突发传染病防控能力建设领域的一项重要的协同创新成果,也表明我国已经具备自主研发流感病毒疫苗株的技术和能力,首次打破和改变了我国流感疫苗株需由国外提供的历史,为及时应对新型流感疫情提供了有力的技术支撑,并为全球控制H7N9禽流感疫情作出贡献。

 

 

 

 

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