个人简介

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左:王筱洁、王会娟、赵婷、徐海月、赵维霞

右:邹炜、陈宝惠、梁鹰、陈瑞捷、王杰

 

PI简介

邹炜,博士,浙江大学转化医学研究院和浙江大学医学院附属第四医院研究员,博士生导师。2006年本科毕业于中国农业大学生物科学专业。2011年获北京生命科学研究所和中国农业大学生物学院联合培养理学博士学位。2013年至2017年先后在美国杜克大学和斯坦福大学从事博士后研究,主要研究方向为神经元树突发育的分子机理。以第一作者(含共同)或通讯作者身份在Developmental Cell、Elife、Journal of Cell Biology和Plos Genetics等学术期刊上发表研究论文7篇。2017年8月加入浙江大学转化医学研究院并入选浙江大学“百人计划”。

 

主要研究方向

本研究组主要利用模式生物秀丽线虫(C. elegans)在细胞和分子水平上系统和深入地研究:

(1)树突发育(dendrite development)的分子机制;

(2)神经退行(neurodegeneration)的分子机理;

(3)抑制神经退行的小分子药物筛选及其分子机制。

研究组正在积极招收博士后、博士研究生和硕士研究生。有意者请邮件联系(zouwei AT zju.edu.cn)。

 

代表性研究成果

神经元是高度极化的细胞类型。神经元一般可分为胞体、轴突和树突三个形态和功能上具有很大差异的结构。其中,树突一般形成细胞类型特异的多分支形态,这种形态对于神经环路的建立至关重要。然而,由于树突形态上的复杂性,相比于轴突发育的分子机制,人们对于树突发育,尤其是树突如何形成细胞形态特异的分支形态知之甚少。前人的大量研究表明,轴突发育是由配体-受体相互作用(例如Netrin-DCC和Slit-Robo等)而实现精确导向(guidance)和形态建成(morphogenesis)。然而,树突发育是否也是由配体-受体相互作用调控还尚不清楚。已有研究表明,树突发育的异常与自闭症和蕾特氏症(Rett Syndrome)等神经疾病密切相关。此外,神经退行性疾病如阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease)的患者往往伴随树突萎缩等表型。因此,研究树突生长、分支形成和精确导向对于理解这些神经疾病的致病机制,以及开发治疗手段具有重要的理论指导意义。

  (1)我们发现了一个新型的组合型配体复合物精确地调控树突导向和形态建成。线虫的PVD神经元树突在发育过程中形成有规律的高度分支结构。其三级树突特异地沿着线虫外侧的体壁肌肉细胞的边沿生长,而四级树突垂直于三级树突生长于皮肤和体壁肌肉细胞之间,表明皮肤和体壁肌肉细胞很有可能提供短距离作用的配体精确地调控树突形态建成。通过正向遗传学诱变筛选并结合遗传分析、活体成像和生化分析等手段,我们发现LECT-2(人leukocyte cell-derived chemotaxin-2的同源蛋白)调控这一过程。LECT-2主要由体壁肌肉细胞分泌。LECT-2与皮肤细胞上的两个细胞粘附蛋白SAX-7/L1CAM和MNR-1/Menorin相互作用,形成一个三组分的配体复合物。而定位于树突细胞膜上的DMA-1蛋白可作为受体与该配体复合物结合,从而实现精确的树突导向和形态建成。三个配体组分缺一不可,这种新型的组合型配体在整个神经发育领域都是非常新颖的(Zou et. al., Elife, 2016)。

  (2)我们发现HPO-30(类Claudin蛋白)与DMA-1组成一个受体复合物,通过正向调节肌动蛋白组装(actin assembly)而促进树突分支形成。哺乳动物Claudin是形成紧密连接(tight junction)的重要组分。然而,这类蛋白是否有其他功能(例如介导信号转导等)还尚不清楚。我们的研究工作表明,hpo-30 缺失的突变体中,PVD神经元无法形成三级和四级的树突分支。HPO-30和DMA-1在体外和体内均可相互作用从而组成一个受体复合物。利用单分子下拉(single molecule pull-down)实验,我们证明了HPO-30与DMA-1、SAX-7、MNR-1和LECT-2形成一个五组分的配体-受体复合物。HPO-30的胞内区与WAVE调节复合物(WAVE regulatory complex)相互作用,而DMA-1的胞内区与TIAM-1蛋白相互作用。这两个相互作用在促进肌动蛋白组装上具有协同增强效应(synergistic effect),从而高效地促进树突分支形成。这项工作首次发现了一个类Claudin蛋白作为受体复合物组分,通过介导信号转导而调控神经发育。此外,这项工作阐明了配体-受体相互作用如何影响细胞内的细胞骨架形变而精确调控树突的分支形成,这在树突发育领域是鲜有报道的(Zou et. al., Dev Cell, 2018)。 

  (3)我们发现小G蛋白RAB-10和exocyst复合物等通过调控分泌途径(secretory pathway)的膜泡运输而促进树突的生长和分支。已有研究表明,树突生长与轴突生长不同,前者更依赖于分泌途径。树突的快速生长和分支需要大量的新合成蛋白和脂质等物质被高效地运输到树突生长锥(dendrite grow cone)。然而,这一过程如何被介导还尚不清楚。我们检测了约三十多个膜泡运输调控基因的功能失活突变体,发现编码RAB-10和exocyst复合物组分等基因的突变体具有显著的PVD神经元树突生长和分支缺陷。RAB-10主要定位于高尔基体和早期内涵体。RAB-10和exocyst复合物共同作用,将DMA-1和HPO-30等蛋白通过分泌途径运输到树突生长锥。我们还与加州大学旧金山分校的Yuh-Nung Jan教授合作,发现rab10和exocyst复合物对于果蝇和大鼠的树突发育也非常重要(Zou et. al., Plos Genet, 2015)。

 

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秀丽线虫(C. elegans)作为模式生物的优势

1. 快速的繁殖周期(室温3天即繁殖一代)

2. 每只雌雄同体线虫一代可产生数百个后代

3. 雌雄同体和雄虫两种性别,易于遗传学操作

4. 固定的细胞世系,可在单细胞水平上进行研究

5. 通体透明,易于进行活体显微成像


工作研究领域

神经元 树突发育 神经退行 神经退行性疾病 C. elegans 秀丽线虫 遗传学 分子生物学 细胞生物学 活体成像 基因组编辑 CRISPR/Cas9 RNA干扰 GFP 转基因 基因敲除

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