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:2024-12-10
:223513
管敏鑫 博士
教授 | 博士生导师
医药学部副主任
二维码
  • 生物教学实验中心509
    • 线粒体分子遗传学和母性遗传病致病机制和临床转化的研究, 主要方向有聋病遗传、Leber遗传性视神经病变、原发性高血压, tRNA碱基修饰机制及其在线粒体疾病发病中的作用

1979.09-1983.07  杭州大学生物系  本科

1983.08-1989.09  浙江图书馆  馆员

1989.10-1993.07  澳大利亚国立大学 (The Australian National University) 生物化学与分子生物学博士研究生

1993.08-1999.07  加州理工学院 (California Institute of Technology) 生物系 Research Fellow, Senior Res. Fellow

1999.08-2011.09  辛辛那提大学儿童医院医学中心人类遗传学助理教授、副教授、教授

2011.01-至今        浙江大学求是讲席”教授, 遗传学研究所 所长

2011.01-2013.11    浙江大学生命科学学院 院长

2015.04-2022.5       浙江大学医药学部 副主任

2015.11.-至今       浙江大学-多伦多大学遗传学与基因组医学联合研究所 所长

 

作为首席研究员(PI),曾经获得5项美国国立卫生研究院(NIH)基金资助。2011年全职加盟浙江大学,主持了“973”计划、国家重点研发计划和自然科学基金重点项目等项目。曾担任第四届亚洲线粒体研究与医学学会(ASMRM)主席,(2011-2014), 美洲华人遗传学会主席(2007-2008), 多伦多大学 (University of Toronto)和加州大学圣地亚哥分校 (University of California at San Diego)兼职教授 (Adjunct Professor) 。在人类线粒体遗传学和母系遗传性疾病领域做出了重大贡献,取得了一系列具有国际领先水平的原创性研究成果并形成重要的理论体系,多项成果得到转化和广泛应用。阐明了母系遗传性耳聋的致病机理,破解了氨基糖苷类药物“一针致聋”之谜,创立我国药物性耳聋的防控预警体系;发现了线粒体疾病“混合遗传”的遗传新模式,揭示了线粒体基因与核修饰基因相互作用导致疾病的“双重打击”新机理;提出了线粒体DNA轻重链的非对称性转录剪切新理论,诠释了线粒体tRNA核苷酸修饰的表观遗传新机制。已在Cell、JCI, Am J Hum Genet、Nucleic Acid Res、Circulation Res等本领域本领域顶级杂志发表原创性研究论文253篇;连续9年(2014-2022年)入选“Elsevier生化、遗传和分子生物学”高被引学者。荣获谈家桢生命科学创新奖(2012年)。相关科研成果获国家科技进步二等奖(2007年、2008年)、中华医学科技奖二等奖(2009年)、浙江省科学技术一等奖(2009年、2015年)等多项奖励,授权国家发明专利11件。主编出版了《医学遗传学》等教材。

 

主要成果与贡献如下:


1.阐明母系遗传性耳聋的致病机理,破解氨基糖苷类药物“一针致聋”之谜,创立我国药物性耳聋的防控预警体系

1993年起一直致力于耳聋的理论基础和临床转化研究,特别是在母系遗传性和药物性耳聋机制研究和临床应用领域有重大贡献。发现线粒体tRNA代谢障碍是导致遗传性耳聋的重要原因,鉴定了tRNASer(UCN)、tRNAHis、tRNAGlu、tRNAAsp等耳聋致病基因,对其致病机理进行系统性研究。这些突变分别造成碱基修饰、前体加工、高级结构折叠与维持、氨酰化和密码子识别等tRNA的结构和功能障碍,抑制蛋白质合成,造成线粒体功能异常,引起耳蜗毛细胞的功能障碍和凋亡,最终导致耳聋。973计划专家组验收意见指出该成果是遗传性耳聋研究中重要的科学突破和理论创新。

    发现庆大霉素等氨基糖苷类药物性耳聋呈现母系遗传模式,12S rRNA基因1555A>G、1494C>T突变是中国人群药物性耳聋的最常见的突变位点。该类突变使12S rRNA结构与细菌16S rRNA类似,增加了药物结合位点,使用药物造成翻译编码错误,线粒体功能受损,导致耳蜗和前庭毛细胞的功能障碍和凋亡,最终引发耳聋,破解了长期困扰医学界的“一针致聋”之谜。启动了全国范围新生聋儿的基因筛查,研发了耳聋相关的基因检测技术,绘制了主要致聋基因突变频谱,建立了药物性耳聋的防控预警体系(“二层三级四干预”),对携带突变的未发病高危人群,建立基因档案,通过用药指南、遗传咨询、知识宣教等方式,有效降低了耳聋发病率。全国推广将使近千万人受益,具有巨大的社会和经济效益。在American Journal of Human Genetics、Nucleic Acids Research等国内外权威期刊发表126篇原创性论文,获国家科技进步奖二等奖和中华医学会科技奖二等奖等多项奖项,被新华社、人民日报等媒体多次报道,引起社会广泛关注,被誉为预防医学的成功范例,转化医学的“开路先锋”.


2. 发现线粒体疾病母系遗传和“混合遗传”的遗传模式,揭示线粒体基因与核修饰基因相互作用导致疾病的新机理

管教授在国际上首次发现部分遗传性线粒体疾病的家系呈现“混合遗传”的规律,即母系遗传和孟德尔遗传模式同时存在,提示线粒体基因与核修饰基因协同作用致病(双重打击)。在线粒体遗传性耳聋的家系中,发现核修饰基因TRMU c.28G>T突变与线粒体12S rRNA 1555A>G突变协同作用致聋的新机制。近20年来聚焦一种典型的线粒体疾病——Leber遗传性视神经病变的大队列,系统分析了其临床特征、遗传模式、致病基因,呈现母系遗传和混合遗传两种模式,家系外显率和发病程度差异显著。在母系遗传家系中,发现ND1、ND4、ND6是突变热点区域,鉴定了12个中国人群特有的原发性新突变位点,建立了适用于中国人群LHON分子诊断体系,研发了一系列基因突变检测试剂盒;在混合遗传家系中,调控LHON发生的核修饰基因YARS2、PRICKLE3,并创造性地提出核修饰基因突变与线粒体突变协同作用致病的“双重打击”的新机理:部分家系中,仅携带线粒体基因组突变时,家系外显率低,患者源细胞线粒体功能缺陷轻微,不足以导致疾病表型表达;核修饰基因突变与线粒体基因突变相互作用,加剧了线粒体功能障碍,达到发病阈值,从而导致疾病的发生,为线粒体疾病的基因治疗提供了理论依据。将患者源细胞重编程为iPSC,用基因编辑技术矫正修饰基因TRMU或YARS2突变,定向分化为毛细胞或视神经节细胞,实现听觉或视觉的功能重塑。提出的混合遗传、“双重打击”理论被美国科学院院士Douglas Wallace教授誉为近30年线粒体疾病领域里程碑性的工作,编入《Mitochondrion》等教科书,为其他线粒体疾病的基因治疗提供了新途径,具有重要的科学意义和社会价值。成果已在American Journal of Human Genetics、Journal of Clinical Investigation等本领域权威杂志上发表原创性论文80篇,获国家科技进步奖二等奖等奖项。


3.创造性提出线粒体基因组轻重链的非对称性转录剪切新理论,阐明了tRNA核苷酸修饰的新机制

线粒体作为半自主细胞器,具有自身的DNA复制、转录、翻译体系。人类线粒体基因组为闭环双链结构,其重链编码2个rRNA,14个tRNA和12个mRNA,轻链编码8个tRNA和ND6,转录产生多顺反子转录前体。提出非对称性转录剪切的新理论,即重链转录前体在转录过程中RNA分子边转录边剪切,而轻链的转录本则是转录完成以后对RNA前体从5’端逐个剪切。阐明了线粒体tRNA前体5’端和3’端剪切障碍在疾病发生发展过程中的作用机理。鉴定了耳聋和高血压相关的6个tRNA剪切位点突变,tRNAMet/tRNAGln 4401A>G、tRNAAsp/tRNASer(UCN) 7516delA位点造成轻链的下游RNA以及重链相邻RNA的剪切异常,tRNAIle 4263A>G、tRNAAla 5655T>C和tRNAAla 5587T>C位点分别影响5’和3’端剪切。Circulation Research为此工作撰写了专题评论,称誉tRNA突变导致高血压是该领域的重大突破,被评为2011年中国心血管领域十大重要进展。

核苷酸修饰对线粒体tRNA的结构和功能、蛋白质合成效率和保真度起关键作用。阐明了哺乳动物线粒体tRNA假尿嘧啶修饰机制,利用化学修饰方法发现仅7种线粒体tRNA中有假尿嘧啶Ψ55修饰,鉴定了负责4种线粒体tRNA 55位假尿苷修饰酶TRUB1。在中国人群母系遗传耳聋和糖尿病大队列中,发现了tRNAGlu 和tRNAMet TΨC环55位点假尿嘧啶缺失的致病突变,使在tRNA高级结构稳定中起关键作用的18A-Ψ55碱基配对消失,造成tRNA的结构和功能障碍,引发线粒体功能缺陷,导致耳聋和糖尿病发生,揭示了假尿嘧啶修饰缺陷的致病新机理。

阐明了tRNA反密码子环34和37位点核苷酸修饰的机制,修饰缺陷在疾病发生发展中的作用。34位点有4种修饰类型存在于10种tRNA上,而37位点的4种类型修饰存在于18种tRNA上。鉴定了三种34位点人的tRNA修饰酶,MTO1和GTPBP3负责U34位的τm5修饰,MTU1负责U34位的s2修饰,还发现MTO1调控线粒体mRNA加工成熟的新功能。建立了系列斑马鱼和小鼠模型,揭示了U34修饰缺陷引发耳聋和肥厚性心肌病的病理生理机制。在线粒体疾病的大队列研究中,发现37位点不同类型的核苷酸修饰缺陷:从无到有(tRNAAsp A37>m1G37、tRNAMet A37>m1G37)、从有到无(tRNAGln m1G37>A37)、类型改变(tRNAIle t6A37>m1G37),使tRNA结构和功能异常,影响翻译效率和保真度,降低ATP产生,靶器官细胞受损,导致疾病发生。这些原创性、系统性的工作极大地丰富了线粒体tRNA核苷酸修饰的表观遗传理论体系,相关成果在Nucleic Acids Research、JBC等权威期刊发表131篇论文,提升了我国在国际上该领域的核心竞争力。


Recent publications (selected)

1.  Nie N, Wang C, Chen J, Ji Y, Zhang H, Zhao F, Zhou X, Guan MX* (2023) Abnormal morphology and function in retinal ganglion cells derived from patients-specific iPSCs generated from individuals with Leber’s hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet. 32(2):231-243.

2.  Chen JR, Chen C, Chen J, Ji Y, Lian Y, Zhang J, Yu J, Li XY, Qu J, Guan MX*. (2023) Nuclear modifier YARS2 allele correction restored retinal ganglion cells-specific deficiencies in Leber's hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet. 32(9):1539-1551.

3. Meng F, Jia Z, Zheng J, Ji Y, Wang J, Xiao Y, Fu Y, Wang M, Feng Ling F, Guan MX* (2022) A deafness-associated mitochondrial DNA mutation caused pleiotropic effects on DNA replication and tRNA metabolism. Nucleic Acids Res. 50: 9453-9469.

4. Jia Z, Meng F, Chen H, Zhu G, Li X, He Y, Zhang L, He X, Zhan H, Chen M, Ji Y, Wang M, Guan MX* (2022) Human TRUB1 is a highly conserved pseudouridine synthase responsible for the formation of Ψ55 in mitochondrial tRNAAsn, tRNAGln, tRNAGlu and tRNAProNucleic Acids Res. 50: 9368-9381.

5. Meng F, Zhou M, Xiao Y, Mao X, Zheng J, Lin J, Lin T, Ye Z, Cang X, Fu Y, Wang M, Guan MX*. (2021) A deafness-associated tRNA mutation caused pleiotropic effects on the m1G37 modification, processing, stability and aminoacylation of tRNAIle and mitochondrial translation. Nucleic Acids Res. 49(2):1075-1093. 

6. Zhang, Q., He, X., Yao, S., Lin, T., Zhang, L., Chen, D., Chen, C., Yang, Q., Li, F., Zhu, Y.M. and Guan, M.X. (2021) Ablation of Mto1 in zebrafish exhibited hypertrophic cardiomyopathy manifested by mitochondrion RNA maturation deficiency. Nucleic Acids Res., 49, 4689-4704.

7. Yu J, Liang X, Ji Y, Ai C, Liu J, Zhu L, Nie Z, Jin X, Wang C, Zhang J, Zhao F, Mei S, Zhao X, Zhou X, Zhang M, Wang M, Huang T, Jiang P, Guan MX* (2020) PRICKLE3 Linked to ATPase Biogenesis Manifested Leber's Hereditary Optic Neuropathy. J Clin Invest. 130 (9):4935-4946. 

8. Xiao, Y.,Wang, M., He, Q., Xu, L., Zhang, Q., Meng, F.Jia, Z., Zhang, F., Wang, H., Guan, M.X*. (2020) Asymmetrical effects of deafness-associated mitochondrial DNA 7516delA mutation on the processing of RNAs in the H-strand and L-strand polycistronic transcripts. Nucleic Acids Res. 48(19):11113-11129.

9. Jia Z, Zhang Y, Li Q, Ye Z, Liu Y, Fu C, Cang X, Wang M, Guan MX*. (2019) A coronary artery disease-associated tRNAThr mutation altered mitochondrial function, apoptosis and angiogenesis. Nucleic Acids Res. 47(4):2056-2074.

10. Chen D, Zhang Z, Chen C, Yao S, Yang Q, Li F, He X, Ai C, Wang M, Guan MX*. (2019) Deletion of Gtpbp3 in zebrafish revealed the hypertrophic cardiomyopathy manifested by aberrant mitochondrial tRNA metabolism. Nucleic Acids Res. 47(10):5341-5355.

11. Zhao X, Cui L, Xiao Y, Mao Q, Aishanjiang M, Kong W, Liu Y, Chen H, Hong F, Jia Z, Wang M, Jiang P, Guan MX*. (2019) Hypertension-associated mitochondrial DNA 4401A>G mutation caused the aberrant processing of tRNAMet, all 8 tRNAs and ND6 mRNA in the light-strand transcript. Nucleic Acids Res. 47(19):10340-10356.

12. Zhang Q, Zhang L, Chen D, He X, Yao S, Zhang Z, Chen Y, Guan MX*. (2018) Deletion of Mtu1 (Trmu) in Zebrafish revealed the essential role of tRNA modification in mitochondrial biogenesis and hearing function. Nucleic Acids Res. 46(20):10930-10945

13. Zhou M, Xue L, Chen Y, Li H, He Q, Wang B, Meng F, Wang M, Guan MX*. (2018A hypertension-associated mitochondrial DNA mutation introduces an m1G37 modification into tRNAMet, altering its structure and function. J Biol Chem. 293(4):1425-1438.

14. Jiang P, Jin X, Peng Y, Wang M, Liu H, Liu X, Zhang Z, Ji Y, Zhang J, Liang M, Zhao F, Sun YH, Zhang M, Zhou X, Chen Y, Mo JQ, Huang T, Qu J, and Guan MX*. (2016) The exome sequencing identified the mutation in YARS2 encoding the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase as a nuclear modifier for the phenotypic manifestation of Leber's hereditary optic neuropathy-associated mitochondrial DNA mutation. Hum Mol Genet. 25(3):584-96

15. Wang M, Peng Y, Zheng J, Zheng B, Jin X, Liu H, Wang Y, Tang X, Huang T, Jiang P, Guan MX*. (2016) A deafness-associated tRNAAsp mutation alters the m1G37 modification, aminoacylation and stability of tRNAAsp and mitochondrial function. Nucleic Acids Res. 44(22):10974-10985

14. Gong S, Peng Y, Jiang P, Wang M, Fan M, Wang X, Zhou H, Li H, Yan Q, Huang T, *Guan MX. (2014) A deafness-associated tRNAHis mutation alters the mitochondrial function, ROS production and membrane potential. Nucleic Acids Res. 42:8039-48.

16. Wang S, Li R, Fettermann A, Li Z, Liu Y, Wang X, Zhou A, Yang L, Taschner A, Rossmanit W, *Guan MX. (2011) Maternally inherited essential hypertension is associated with the novel 4263A>G mutation in the mitochondrial tRNAIle gene in a large Han Chinese family. Circulation Res. 108:862-870.

17.  *Guan, M.X, Yan, Q., Li, X., Bykhovskaya, Y., Gallo-Teran, J., Hajek, P., Umeda, N., Zhao, H., Garrido, G., Mengesha, M., Suzuki, T., del Castillo, I., Peters, J.L., Li, R., Qian, Y., Wang, X., Ballana, E., M. Shohat, Lu, J., Estivill, X., Watanabe, K., Fischel-Ghodsian, N. (2006) Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations. Am. J. Hum. Genet.79:291-302.

18. Zhao, H., Li, R., Wang, Q., Yan, Q., Deng, J.H., Han, D., Bai, Y., Young, W.Y., *Guan, M.X. (2004) Maternally inherited aminoglycoside-induced and non-syndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family. Am. J. Hum. Genet.74:139-152.

 


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